电场治疗是近年来新兴的肿瘤无创物理治疗手段，它通过体外贴敷式电极片，向体内病灶传递中频（100-300kHz）、低场强（1-3V/cm）的交变电场，破坏处于快速分裂状态的肿瘤细胞，是一种便携、有效、低副反应的新型治疗方式。

美国NCCN（国家综合癌症网络）中枢神经系统肿瘤指南自2013年起推荐电场治疗用于复发胶质母细胞瘤，2016起推荐电场联合替莫唑胺化疗用于新诊断胶质母细胞瘤的一线治疗。

我国2015版《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》首次收录了电场治疗。2018版《胶质瘤诊疗规范》也推荐胶质母细胞瘤患者使用电场治疗。该规范指出，电场疗法可应用于成年、KPS≥60、MGMT启动子甲基化或非甲基化的新诊断胶质母细胞瘤患者。对于复发性胶质母细胞瘤，无论是弥漫、多发、局部可切除或不可切除，均可考虑电场治疗。

最近，第四届中国脑胶质瘤学术大会公布了一项肿瘤电场治疗仪（Optune）治疗中国GBM患者的前瞻性、单臂观察性研究结果：新诊断患者的中位无进展生存期为6.4m，中位OS未达到；复发患者的中位PFS为4.5m，中位OS为8.6m。不良反应主要是轻-中度皮肤刺激。该研究为我国患者使用电场治疗提供了更多的循证医学证据。

此外，国外针对卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌的肿瘤电场治疗已完成II期临床研究，结果显示该治疗安全可靠，生存期均可延长一倍或以上。2019年5月，美国FDA基于单臂II试验批准了美国同类产品用于治疗一种罕见病：恶性胸膜间皮瘤。因此电场治疗在多瘤种的应用上也体现了临床应用前景。

电场治疗的基本原理

传统的肿瘤治疗手段主要是手术、化疗及放疗。化疗的作用靶点主要在DNA，通过药物作用引起DNA错配修复障碍、DNA链交联或断裂等，导致细胞死亡，放疗则是利用电离辐射粒子破坏DNA进而损伤细胞。然而，传统手段对肿瘤的治疗效果仍非常有限，且对正常细胞的损伤明显。

肿瘤电场治疗，是利用中频（100-300kHz）、低场强(1-3V/cm)交变电场，牵拉肿瘤细胞内的极性分子，造成肿瘤有丝分裂障碍，最终破坏快速分裂的肿瘤细胞。正常细胞由于分裂较慢基本不受电场所干扰。

从细胞层面，电场主要作用于肿瘤细胞分裂的两个时机：

1、有丝分裂中期结束并进入后期时，细胞内形成均匀的交流电场，极性微管受电场牵拉，引起纺锤体功能障碍（图1A）；

2、有丝分裂后末期形成两个亚子细胞，亚子细胞以“卵裂沟(cell cleavage furrow, CCF)”相连，形成“亚子细胞-卵裂沟-亚子细胞”结构，电场线在此结构经过时，呈现两极疏、中间密的分布情况，形成非均匀的交流电场。此时电场引导胞内极性分子向卵裂沟电泳聚集，该处细胞膜压力升高，最终引起细胞起泡、破裂（图1B）。当电场方向与细胞分裂长轴方向一致时，这种“牵拉”效应最显著，干预效果最佳。

图1不同分裂期电场先分布示意图：A 分裂中期，微管排列受电场牵拉，引起纺锤体功能障碍；B 分裂后末期，细胞内形成非均匀电场，使极性大分子和细胞器向卵裂沟移动。

电场治疗系统的国产化创新研发与探索

目前临床上的肿瘤电场治疗装置主要采用美国Novocure公司的Optune设备。由于治疗费用高、该治疗在国内尚处于推广早期等原因，我国大部分患者仍未获得该新型有效的治疗方式，治疗状态未与国际同步。有鉴于此，近年来，中国人民解放军总医院神经外科医学部陈凌教授团队联合首都医科大学附属北京天坛医院、中南大学湘雅医院、湘雅三医院、中国医科大学附属第一医院等医疗单位，以及湖南安泰康成生物科技有限公司等企业及相关高校、科研院所，在国际肿瘤电场治疗理论技术的基础上，就肿瘤电场治疗系统的国产化启动自主创新研发。团队在医学、电子、材料等多学科领域通力合作，经过数次迭代更新，成功研发出具备多项自主知识产权的国产肿瘤电场治疗仪（型号：ASCLU-300），并通过中国食品药品检定研究院的检验认证。该国产设备通过敷贴电极在颅内形成低强度、中频率的正弦波交变电场，治疗参数可达到国际同类设备水平，并在参数调节、输出模式、作用方向、电极片性能、操作界面以及治疗计划系统等方面进行了探索与优化，为提高疗效以及实现个体化参数治疗提供了更大的可能性。

团队目前利用自主研发的细胞电场干预装置进行体外实验，使用不同频率、不同电压以及不同作用时间对胶质瘤细胞系进行电场干预，研究结果表明200 kHz的交变电场对胶质瘤细胞系作用效果佳；肿瘤抑制效果与电场强度以及作用时间呈正相关，与文献报道结论一致。此后，使用ASCLU-300型肿瘤电场治疗仪对原位胶质瘤荷瘤大鼠进行持续干预。通过比较组间肿瘤体积和生存时间从而评价治疗有效性，通过血液学检测及肝脏、肾脏、脑等重要脏器病理检查评价治疗安全性,相关研究结果已在国际上发表。结果显示，该电场治疗设备可有效控制原位荷瘤大鼠颅内胶质瘤的生长，显著延长大鼠生存时间（对照组 vs治疗组：24.77±7.08天 vs 40.31±19.11天，P=0.0031）；部分大鼠颅内肿瘤出现明显缩小甚至消失；电场对肝肾功能及血液系统无明显毒性作用，部分大鼠头部皮肤出现轻微接触性皮炎，经外用类固醇类软膏可有效缓解。该研究证明了ASCLU-300型肿瘤电场治疗仪在大鼠模型上的安全性和有效性。

图2 动物实验结果. A.大鼠肿瘤体积变化；B.大鼠生存曲线；C.代表性磁共振影像

关于电场作用频率，有文献报道，不同瘤种对不同电场频率的敏感性有所差异，卵巢癌和胶质瘤的优选频率是200kHz，肝癌、胰腺癌的优选频率是150kHz。而同是胶质母细胞瘤，不同细胞系或不同个体来源的细胞，其敏感频率也存在差异，其中，LN-18、T-325、ZH-161 GBM细胞的最佳抑制频率为100kHz，比200kHz更优。

本团队在GBM原代细胞的敏感频率方面也做了相关探索，初步发现部分GBM原代细胞的最优干预频率在200kHz以外，也有个别患者对200kHz不敏感，这可能是临床上有患者对电场治疗不敏感的原因所在。因此，对于具备手术条件的胶质母细胞瘤患者，进行频率敏感性实验并选用特定敏感频率进行治疗，可能是提高电场治疗效果的方向之一。本团队在肿瘤电场治疗仪中预设了100-300kHz频率调节功能，为日后探索个体化精准调频治疗提供了技术基础。

图3 ASCLU-300型肿瘤电场治疗仪及电极片敷贴模式

年初以来,中南大学湘雅医院神经外科开展了肿瘤电场治疗仪（ASCLU-300型）治疗复发脑胶质母细胞瘤的前瞻性、单中心、单臂探索性临床研究，以评价该设备应用于复发胶质母细胞瘤的初步安全性和有效性。该研究纳入经组织学或影像学诊断的复发GBM患者。受试者在日常生活中佩戴电极进行治疗，建议使用≥18h/天，每完成4周治疗后可休息2-3天。采用毒性评价标准CTCAE-V5.0观察不良事件的发生及其频率，根据神经肿瘤临床疗效评价（RANO）标准评估肿瘤进展情况。研究主要终点是受试者的安全性和耐受性，次要终点是肿瘤进展时间（TTP）和总生存时间（OS）。目前已完成5例受试者入组，5例受试者在持续治疗和随访过程中，治疗依从性均大于20h/天。据现有数据，最早入组患者已观察6个月，中位PFS＞4个月，OS终点尚未到，安全性及有效性良好。

近来，解放军总医院神经外科医学部开展了肿瘤电场治疗仪（ASCLU-300型）治疗新诊断脑胶质母细胞瘤的前瞻性、单中心、单臂探索性临床研究，初步评价该设备治疗新诊断胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性。受试者在GBM标准治疗的替莫唑胺辅助化疗阶段联合电场治疗，持续使用至肿瘤复发、不可耐受或肿瘤二次进展，最长不超过24月。该研究目前已获伦理委员会批准，准备开展病例入组工作。

未来，研究团队将由首都医科大学附属北京天坛医院牵头，开展全国多中心临床试验，验证该设备的有效性和安全性，以推动国产设备尽早进入临床应用，促进我国脑胶质瘤规范化治疗的实施。

本文来源：医师报肿瘤频道

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