导读：三阴性乳腺癌 （TNBC） 是一种侵袭性疾病，其特征是显著的肿瘤内异质性 （ITH），这给治疗带来了挑战。然而，ITH在TNBC中的临床相关性和关键决定因素知之甚少。

2024年1月2日，复旦大学邵志敏、江一舟、狄根红共同通讯在期刊《Cell Research》上发表题为“ZNF689 deficiency promotes intratumor heterogeneity and immunotherapy resistance in triple-negative breast cancer”的研究论文，研究揭示了 ZNF689 缺乏诱导的 ITH 的一种以前未被识别的机制，并建议 LINE-1 抑制联合免疫疗法作为 TNBC 的新治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00909-w

研究概述

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本研究，我们使用我们中心的队列 （n = 260）、癌症基因组图谱队列 （n = 134） 和四个免疫疗法治疗队列 （n = 109） 的多组学数据全面表征了 ITH 水平。我们的研究结果表明，高ITH与患者生存率低和免疫治疗耐药性有关。重要的是，我们发现锌指蛋白 689 （ZNF689） 缺乏是 ITH 形成的关键决定因素。从机制上讲，研究发现 ZNF689–TRIM28 复合物直接与长散布元件 1 （LINE-1） 的启动子结合，诱导 H3K9me3 介导的转录沉默。ZNF689 缺陷重新激活 LINE-1 逆转录转座，加剧了基因组不稳定性，从而促进了 ITH。单细胞RNA测序、空间分辨转录组学和流式细胞术分析证实，ZNF689缺陷诱导的ITH抑制抗原呈递和T细胞活化，赋予免疫治疗耐药性。LINE-1 的药理抑制显著降低了 ITH，增强了抗肿瘤免疫力，并最终使 ZNF689 缺陷的肿瘤对体内免疫治疗敏感。在临床样本中，ZNF689的表达与良好的预后和免疫治疗反应一致呈正相关。总而言之，我们的研究揭示了 ZNF689 缺乏诱导的 ITH 的一种以前未被识别的机制，并建议LINE-1 抑制联合免疫疗法作为 TNBC 的新治疗策略。

共计八篇

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据统计，转化医学网2023年共计发布“复旦肿瘤”邵志敏团队8篇文章。

2023年3月27日，复旦大学邵志敏、江一舟及王中华在《Cell Research》（IF=46）在线发表题为“Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer: The FUTURE phase II umbrella clinical trial”的研究论文，该研究进行了一项FUTURE II期伞式临床试验，旨在探索基于亚分型的策略是否可以改善转移性TNBC患者的预后。

2023年5月17日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授团队在国际著名医学期刊《Med》发表封面论文，首次揭示了一种名为“CCL19+树突状细胞”的细胞亚群，在三阴性乳腺癌免疫治疗过程中发挥影响疗效的关键作用。这为破解三阴性乳腺癌精准免疫治疗难题提供了新的方向。

2023年8月8日，复旦大学附属肿瘤医院/复旦大学邵志敏/江一舟团队受邀在国际权威期刊《Cell Metabolism》上发表了题为“Emerging Therapies in Cancer Metabolism”的长文综述，概述了肿瘤的代谢治疗靶点，全面总结了代谢疗法目前的临床试验现状。通过分析目前制约肿瘤代谢疗法疗效的因素，从临床角度提出了未来靶向肿瘤代谢的探索方向。

2023年8月22日，复旦大学附属肿瘤医院/复旦大学邵志敏/江一舟团队在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了题为“Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer”的研究论文，研究人员揭示了HER2-低表达乳腺癌的异质性，并强调需要对激素受体状态和分子亚型进行更精确的分层。

2023年10月6日，复旦大学江一舟、顾雅佳、邵志敏及王鹤共同在《Science Advances》发表题为“Radiogenomic-based multiomic analysis reveals imaging intratumor heterogeneity phenotypes and therapeutic targets”的研究论文，该研究利用一个新建立的多中心乳腺癌放射多组学数据集（n = 1474），该数据集包括从动态增强磁共振图像中提取的放射组学特征，制定了一种非侵入性放射组学方法来有效研究ITH。

2023年10月25日，复旦大学上海肿瘤中心邵志敏、江一舟和杨文涛联合南京信息工程大学人工智能学院医学人工智能研究所徐军在期刊《Nature Communications》上发表题为“Single-cell morphological and topological atlas reveals the ecosystem diversity of human breast cancer”的研究论文，研究提出了单细胞形态和拓扑分析（sc-MTOP），通过提取单个细胞的核形态和细胞间空间关系的特征来表征肿瘤生态系统。

20323年11月27日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、李大强共同通讯在《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“C9orf142 transcriptionally activates MTBP to drive progression and resistance to CDK4/6 inhibitor in triple-negative breast cancer”的文章，研究揭示了C9orf142在TNBC进展及其对CDK4/6抑制剂的耐药性中以前未公开的生物学作用和调节机制，突出了C9orf142作为TNBC患者治疗干预的潜在靶点。

2023年12月19日，复旦大学邵志敏、胡欣及江一舟共同通讯在《Cell Discovery》（IF=34）在线发表题为“Comprehensive genomic profiling of breast cancers characterizes germline-somatic mutation interactions mediating therapeutic vulnerabilities”的研究论文，该研究利用乳腺癌的综合基因组分析表征了介导治疗脆弱性的胚系-体细胞突变相互作用。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00909-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

【本文来源】转化医学网 作者：Sophia

【原文链接】https://baijiahao.baidu.com/s?id=1787114820812030000

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