Nature子刊：AAV病毒整合到人类基因组不会致癌，而是带来持久表达

2023年11月6日，James Wilson 教授团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Integrated vector genomes may contribute to long-term expression in primate liver after AAV administration 的研究论文。

同一天，James Wilson 教授团队还在 Human Gene Therapy 期刊发表了题为：Prevalent and Disseminated Recombinant and Wild-Type Adeno-Associated Virus Integration in Macaques and Humans 的研究论文。

这两项研究是迄今为止在非人灵长类动物中进行的关于AAV对宿主基因组整合的最全面探索，对AAV基因治疗的安全性和长期疗效具有重要意义。该研究表明了靶向肝脏的腺相关病毒（AAV）整合到宿主细胞基因组中，提供了长期持久表达的潜力，而不太可能驱动致癌突变。

然而，在持续几个月的表达不稳定期后，非人灵长类动物（NHP）和人类肝脏中的AAV表达水平会保持在一个较低水平，这令人惊讶，因为肝细胞会不断分裂更新，理论上游离的AAV基因组应该不断被稀释才对。
为了搞清楚其中的原因，James Wilson 教授对非人灵长类动物（NHP）静脉注射的AAV8和AAVrh10载体，进行了超过2年时间的观察和评估，以更好地定义影响基因治疗效果的AAV转导机制。
    研究结果显示，非免疫原性转基因的高度转导得以实现，尽管表达在前90天内开始下降，并达到一个较低但稳定的表达状态。超过10%的肝细胞仍存在AAV载体DNA的单核结构域，尽管其转入的基因表达可能已经丢失。而免疫原性转基因观察到AAV载体DNA和RNA的更大程度的减少。此外，在基因组的不同位置，整合到染色体中的AAV载体序列的频率很低，而且这些位置均与肝癌相关基因不相近，并在随访的几年里没有明显克隆扩张的证据。

这些结果表明，在灵长类动物肝细胞中，AAV介导的转基因表达发生在两个阶段：首先，来自游离的AAV基因组的高水平但短时间的表达；然后是低水平但持续稳定的表达，这表明灵长类动物肝脏中AAV基因治疗的持久性可能是由于AAV载体的整合。

【本文来源】医诺维

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