北大郑铭团队发现抑制心脏纤维化反应进展的潜在治疗新靶点

心脏纤维化是指由各种原因引起的心脏细胞外基质成分（如胶原、明胶、弹性蛋白、层粘连蛋白等）过度沉积，造成心肌细胞减少的病理过程，导致心室壁僵硬、心功能障碍，并最终导致心力衰竭，其发病机制尚不清楚。PDCD5(程序性细胞死亡5)在包括心脏在内的组织中普遍表达；然而，PDCD5在心脏纤维化中的作用在很大程度上是未知的。

近日，北京大学医学部郑铭团队在Circulation Research（IF=23）在线发表了题为“TGF-β1/SMAD3 Regulates Programmed Cell Death 5 That Suppresses Cardiac Fibrosis Post–Myocardial Infarction by Inhibiting HDAC3”的研究论文，该研究旨在探讨PDCD5在心脏纤维化发病机制中的可能作用和潜在机制。该研究在心肌纤维化患者的血清、心肌梗死后纤维化小鼠的心脏组织以及受Ang II(血管紧张素II)-或TGF-β1(转化生长因子-β1)刺激的心脏成纤维细胞中，发现PDCD5水平升高。在心脏成纤维细胞中过表达PDCD5或用PDCD5蛋白处理可降低TGF-β1刺激下促纤维化蛋白的表达，而敲低PDCD5可增加纤维化反应。

PDCD5(程序性细胞死亡5)是一种细胞凋亡加速蛋白，广泛表达于包括心脏在内的多种组织中，参与多种疾病的发病机制，如肿瘤、自身免疫性疾病、胰岛素抵抗、心脏肥厚和动脉粥样硬化。在肝癌细胞中，PDCD5减少TGF-β诱导的IGF-1(胰岛素样生长因子)的产生、肿瘤侵袭和上皮间质转化相反，在特发性肺纤维化中，PDCD5促进TGF-β-诱导的基质细胞基因的转录激活PDCD5通过促进自噬和防止细胞凋亡来阻止异丙肾上腺素诱导的心脏重塑。PDCD5在肥厚心肌细胞中上调，并通过调节肌浆网的钙含量提供负反馈，以保护心脏免受过度肥厚然而，尚不清楚PDCD5是否在心脏成纤维细胞中发挥任何特定功能或是否有助于心脏纤维化。

研究人员还发现PDCD5与HDAC3相互作用并介导HDAC3的泛素依赖性降解。AAV9在PDCD5敲入小鼠中上调HDAC3的体内实验表明，心肌梗死后心肌纤维化和功能障碍明显加重，支持PDCD5通过抑制HDAC3改善心肌纤维化。另外，研究人员观察到TGF-β1刺激增加了细胞核中PDCD5与HDAC3的易位和相互作用。

该研究证明了PDCD5作为一种体内平衡介质，通过传递负反馈来调节心脏纤维化过程。该研究结果表明，在大量心脏纤维化患者中，血清PDCD5水平升高，以及在小鼠模型中，PDCD5过表达有效预防心肌梗死后不良心脏重构的能力。因此，该研究提出PDCD5是与纤维化重塑相关的心血管疾病的一个新的治疗靶点。

注：原文有删减

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

【本文来源】 iNature

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