上海交大马雄教授：发现胆汁淤积性肝纤维化新型治疗靶点

胆汁淤积早期常无症状，随着病情进展后，严重者可导致肝硬化、肝衰竭甚至死亡。各种原因所导致以胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆汁淤积性肝病，胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏的损害。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授团队在Hepatology（IF=17.298）上发表了题为“P4HA2 Induces Hepatic Ductular Reaction and Biliary Fibrosis in Chronic Cholestatic Liver Diseases”的研究论文。该研究首次发现脯氨酰4-羟化酶A2（P4HA2）在胆汁淤积性肝病的病理生理过程中发挥关键作用，可以通过调控胆管反应促进胆汁淤积性肝纤维化，为深入了解胆汁淤积性肝病的发病机制提供了重要线索。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）是导致成人胆汁淤积性肝纤维化的主要病因。其中，我国原发性胆汁性胆管炎患者基数较大，40岁以上女性群体的患病率约为千分之一，约40%患者经标准化治疗后仍呈慢性进展。PSC好发于青年男性，虽然相对少见，但目前尚无有效治疗药物，肝移植是唯一有效的治疗方法。

进展期PBC和PSC均以胆管炎症、胆管上皮细胞异常增生和胆管周围纤维化为特征，可逐渐发展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。其中，胆管反应是胆汁淤积性肝纤维化发生发展中的关键事件。胆管上皮细胞异常增殖活化形成胆管反应，分泌多种促炎症因子、趋化因子、血管生成因子和促纤维化因子导致了肝纤维化发生。

对健康对照（肝移植供体）以及肝损伤患者（PBC、PSC、CHB、NAFLD和AIH）的肝组织切片进行免疫组化染色发现，P4HA2在正常肝脏、CHB、NAFLD和AIH患者中几乎不表达而在PBC、PSC患者肝脏中高度表达于导管反应细胞中。研究表明P4HA2阳性细胞的来源是胆管细胞。PBC、PSC患者肝组织中P4HA2阳性细胞数与肝脏生化指标呈正相关，包括碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)以及直接胆红素(DBil)，并且肝内炎症更严重(G3-4)或纤维化更严重(S3-4)的患者P4HA2表达水平更高。综上所述，P4HA2的表达与导管反应的程度呈高度正相关，表明其与疾病活动度密切相关，在慢性胆汁淤积性肝损伤的发病机制中起关键作用。

研究人员发现PBC和PSC患者肝内胆管上皮细胞P4HA2表达显著升高，且与肝损伤严重程度、胆管反应和肝纤维化程度相关。在慢性胆汁淤积性肝损伤小鼠模型中，P4HA2缺陷小鼠胆管反应和纤维化程度均显著减轻。研究组进一步对P4HA2调控胆管反应的机制进行探究，发现P4HA2通过调节SAV1介导的Hippo信号通路促进了胆管细胞增殖，并最终导致了胆管反应和胆管纤维化的发生。其中，P4HA2使得SAV1发生羟基化后降解，促进了YAP的活化。

该研究证实P4HA2在PBC和PSC患者的肝组织中过度表达，其通过SAV1介导的Hippo信号通路促进胆管细胞增殖，从而激活导管反应并促进胆道纤维化。综上所述，该研究发现P4HA2是调控导管反应和胆汁淤积性纤维化的重要调节因子，通过进一步研发P4HA2的靶向干预药物，可为胆汁淤积性疾病治疗提供新思路。

参考文献：Zhang J, Lyu Z, Li B, You Z, Cui N, Li Y, Li Y, Huang B, Chen R, Chen Y, Peng Y, Fang J, Wang Q, Miao Q, Tang R, Gershwin ME, Lian M, Xiao X, Ma X. P4HA2 induces hepatic ductular reaction and biliary fibrosis in chronic cholestatic liver diseases. Hepatology. 2023 May 17. doi: 10.1097/HEP.0000000000000317.

注：原文有删减

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

【本文来源】 肝胆情报官

本文作者 ｜ 肝胆情报官

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