海军军医大学李文林团队揭示ROCK抑制剂提高肝细胞移植后定植效率

世界范围内每年约有200万例患者死于肝脏疾病，肝病尤其是终末期肝病，因为各种因素的限制，成了公共卫生领域的一个老大难问题，亟需寻找新的替代治疗手段。在我国众多的终末期肝病患者中，肝移植是唯一有效的治疗方法，但其应用受到供体器官短缺和终身免疫抑制需求的限制，无法满足这些患者的换肝需求，这就需要医学界探索其他可行的替代治疗手段。

肝细胞移植作为原位肝移植的一种潜在的替代疗法，对于终末期肝病的治疗具有重要研究意义，其优点包括手术创伤小、操作简单、可根据需要进行多次移植等。然而，一些瓶颈问题严重阻碍了肝细胞移植的发展。例如肝细胞的来源和质量问题严重限制了其临床应用。

近年来，由多能干细胞分化或通过谱系重编程得到的肝细胞或肝祖细胞的研究近期取得了显著进展，有望解决这一问题。肝细胞在人体内的植入率非常低，这是另外一个重要的问题。在肝细胞移植后的24小时内超过70％的肝细胞因血液介导的即刻炎症反应（Instant blood-mediated inflammatory reaction，IBMIR）而被清除；存活的肝细胞还必须穿过肝窦内皮细胞屏障迁移至肝板，并与宿主肝细胞建立细胞连接后才能成功植入宿主肝脏，最终只有大约2%-6%的肝细胞可以成功定植到宿主肝脏。因此，提高肝细胞移植后的定植效率是肝细胞移植成功应用于临床迫切需要解决的问题。

近期，海军军医大学李文林教授团队在期刊Molecular Therapy上发表了题为“ROCK inhibition enhanced hepatocyte liver engraftment by retaining membrane CD59 and attenuating complement activation”的研究论文。

该研究表明，肝细胞的分离导致细胞膜蛋白（包括补体抑制分子CD59）的大量降解，ROCK（Rho-associated coiled-coil containing kinases）抑制剂可以通过保留细胞膜CD59和阻断膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）的形成来保护移植的肝细胞、提高肝细胞的定植效率。

在这项研究中，研究团队通过筛选发现ROCK抑制剂可显著增强肝细胞移植后在肝脏中的定植。体外补体活化实验表明ROCK抑制剂可以阻断膜攻击复合体（C5b-9）在肝细胞表面的组装（图1）。体内实验进一步证实了抑制ROCK可保护移植的肝细胞免受宿主补体系统的攻击。

研究人员进一步探索了ROCK抑制剂阻断补体激活的机制，发现ROCK抑制剂可能通过稳定肝细胞的膜攻击复合物抑制剂CD59a来阻断补体活化。体外研究结果表明，肝细胞的分离过程导致膜蛋白（包括补体抑制分子CD59）的快速降解，而抑制ROCK后可阻断这一过程（图2A-E）。体外补体活化实验发现CD59a和C5b-9的免疫荧光染色呈互斥模式，只有细胞膜CD59a表达较弱的肝细胞出现了C5b-9沉积(图2F-G)。这些证据与CD59a作为膜攻击复合体抑制分子的功能一致，并支持Ripasudil通过稳定肝细胞表面CD59a来增强移植肝细胞定植率。

该研究发现肝细胞分离导致细胞膜补体抑制分子的降解，是诱导肝细胞移植后被机体快速清除的主要原因；发现抑制ROCK可维持肝细胞膜蛋白的完整性、阻断膜攻击复合体的组装，并显著提高移植肝细胞的定植效率（图3）。该研究揭示了移植后早期肝细胞损失的新机制，并提供了通过抑制ROCK来增强肝细胞移植的有效策略。

注：原文有删减

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

【本文来源】肝胆情报官

【原文链接】

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