夏丽敏教授团队发现PD-L1单抗联合抑制剂，为肝癌治疗策略提供依据

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是威胁全球人类健康的重大疾病之一，被列为癌症相关死亡的第三大原因。转移仍然是肝细胞癌(HCC)患者高死亡率的主要原因。近年来，免疫联合治疗策略为在肝癌治疗中取得了突破性进展，但只有部分的病人对其有效。因此，迫切需要阐明肝癌恶性进展的分子机制，为肝癌精准免疫治疗提供新靶点和联合治疗新策略。

我国华中科技大学同济医学院附属同济医院夏丽敏教授团队发表了题为“FGF19/FGFR4-mediated elevation of ETV4 facilitates hepatocellular carcinoma metastasis by upregulating PD-L1 and CCL2”的研究论文。该研究不仅揭示了转录因子ETV4重塑免疫微环境促进肝癌转移的全新机制，且为肝癌治疗提供新的联合免疫策略。

研究者通过Hepa1-6肝癌细胞系和C57BL/6小鼠构建原位移植肝癌模型。结果发现，过表达ETV4增加肝癌肺转移发生率，增加肺脏转移性结节数，缩短小鼠生存期。流式细胞术和免疫荧光结果表明，过表达ETV4增加瘤内肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性免疫抑制细胞（MDSCs）浸润，抑制细胞毒性CD8+T细胞浸润。调节性T细胞（Tregs）数量无明显改变（原图1）。

研究结果显示，ETV4表达与肝癌患者TNM分期不良、分化较差、微血管侵犯、预后不良呈正相关。转录因子ETV4通过调控肝癌细胞内PD-L1和CCL2上调，促进肝癌微环境内肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润，抑制CD8+T细胞的浸润。通过慢病毒或CCR2抑制剂CCX872敲除CCL2可损伤EVT4诱导的TAMs 和MDSCs浸润及HHCC转移。此外，成纤维细胞生长因子19 (FGF19)/成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR4)和肝细胞生长因子(HGF)/c-MET通过ERK1/2途径共同上调ETV4的表达。

总而言之，该研究报道了FGF19-FGFR4和HGF/c-MET信号通路通过ERK1/2轴共同上调ETV4的表达。ETV4在HCC细胞中增加PD-L1和趋化因子CCL2的表达，导致MDSCs和TAMs 浸润和CD8+T细胞抑制，促进HCC转移。更重要的是，研究发现抗PD-L1联合FGFR4抑制剂BLU-554或MAPK抑制剂曲美替尼显著抑制FGF19-ETV4信号通路介导的HCC转移。这项临床前研究将为肝癌患者开发新的联合免疫治疗策略提供理论基础。

注：原文有删减

参考资料:

Xie M, Lin Z, Ji X, et al. FGF19/FGFR4-mediated elevation of ETV4 facilitates hepatocellular carcinoma metastasis by upregulating PD-L1 and CCL2. J Hepatol. 2023 Mar 10:S0168-8278(23)00172-1.

【本文来源】肝胆情报官

【原文链接】

https://mp.weixin.qq.com/s/NvjEga8CP9aHeN7I2L9_gA

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