国家药品监督管理局及药品审评中心（CDE）对罕见病药物研发的鼓励自2015年药品审批审评改革制度推进以来，一直没有止步。国家发布一系列药品审批审评政策，当中不乏对境内外罕见病药物实施加快审批审评、优先审评审批、加强沟通交流指导等，促进满足重大临床需求的罕见病药物早日上市。

9月12日，CDE临床专业相关审评员在第十届中国罕见病高峰论坛上介绍，中心正着手撰写我国《罕见病药物临床研发指导原则》。

这是继2017年5月18日发布的《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》及2018年7月11日发布的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》之后，CDE起草的与罕见病相关的第三个技术指导原则。

指南的起草伴随的是罕见病药物产业化之路的加速推进。

黄如方在开幕式上发表演说

除了来自监管部门的新动向，蔻德罕见病中心创始人黄如方从今年2月开始集结了一群有情怀的企业家、科学家共同发起了全新的基金会，聚焦罕见病科研和转化医学。该基金会将为致力于为罕见病药物基础研究的科学家、企业家提供资金支持，对早期项目进行孵化和辅导，帮助他们往转化和应用的方向发展。

指南起草背景和内涵

据琅钰集团副总裁李杨阳女士介绍，仅仅2020年至今，中国就有17种罕见病新药在我国获批上市（见下表）。放眼国外，美国FDA近10年来的新药审评，罕见病药更是成为主角。根据药明康德微信公众号统计，2020年，FDA批准的罕见病药数目达31个，占全年获批新药58.5%。而此时，正在撰写中的《罕见病药物临床研发指导原则》或将使罕见病患者获益，规范行业研发。

据介绍，2021年8月5日，CDE召开了第一次罕见病药物研发企业和研究者线上讨论会，汇聚了行业关于罕见病药物研发的主流观点，进而确定此次指南的起草背景有以下主要几点：首先，由于罕见病患者多数缺乏有效治疗手段，中国罕见病患者对有效治疗需求高于其他疾病。

据该审评员介绍，既往的罕见病新药上市和进口罕见病药物的引进主要依据我国出台的罕见病目录和《临床急需境外新药名单》，部分进口药是接受境外数据免临床在中国上市、或者开展桥接验证研究为主在中国上市，此外是仿制国外原研药，但罕见病药物在我国仍然处于与全球同步上市延后、数量不足的现状。从2016年至2020年间，有9种进口罕见病药物在我国获批时间晚于国外，不过这一现状已逐渐得到改善。

其次，已公布的罕见病目录尚不能涵盖所有“发病率极低”的疾病。罕见病药物研发应符合一般药物研发规律，同时要适应疾病“发病率极低”的特点。第三，我国对于“罕见病”尚缺乏科学公认的基于发病率的定义。

就在近日，由全国罕见病学术团体主委联席会议、上海市罕见病防治基金会、上海市医学会罕见病专科分会联合主办的中国罕见病/孤儿药定义第三次多学科专家研讨会上，《中国罕见病定义研究报告2021》发布。

报告中首次提出了“中国罕见病2021年版定义”，即应将“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病”列入罕见病。尽管有舆论认为该定义能否为官方所接受，全国罕见病学术团体主委联席会议秘书长，北京医学会罕见病分会副主任委员王琳教授在接受研发客采访时说，这个定义是全国十四省市罕见病学术团体、患者组织代表以及企业代表达成的共识。

“本次重新修订的罕见病定义，为制定中国孤儿药定义提供了参考依据。而孤儿药定义的制定，旨在推进科技创新、促进药物研发，制定保护和激励政策，惠及广大罕见病患者。”她说。

“因此，加强罕见病新药的研发是大势所趋，但国内对罕见病药物的研发经验尚不成熟，而作为专业的技术审评机构 ，CDE以科学为基础，提供技术指导，助力行业发展，为罕见病患者服务。”上述审评员这样总结CDE起草《罕见病药物临床研发指导原则》的初心。

未来指导原则的核心观点包括，罕见病的发病率极低，疾病复杂，诊断难度大，罕见病药物的研发除了遵循一般药物的研发规律，更应密切结合罕见病自身特点，在“罕见”条件下，提出具有普遍适用性的、更科学和创新的研究方法。“简化但不简单——药品审评的技术标准不能降低；科学性不能妥协。”该CDE相关人员介绍。

据介绍，指导原则大纲则包括重视罕见病相关基础研究、临床试验设计符合罕见病的特点以及加强全生命周期的监管。

一石激起千层浪。罕见病药物临床试验的受试者样本量应如何估算？利用境外临床与研究数据是否能直接申报？监管审评机构如何细化和区分已有的附条件审批、优先审评审批与罕见病药物注册申请的加快通道？来自行业的声音不绝于耳。

对此，有评论认为，CDE的技术指导原则只是基本原则，不会对于诸如样本量大小设有具体规定，只要是满足罕见病患者临床急需，药物安全有效质量可控，受试者例数要求可以基于多个相关影响因素“case by case”的讨论。其次，全球罕见病根据国际定义，约有7000种，以单病种出台指导原则是将来的方向，具体问题可以通过沟通交流与CDE仔细沟通研讨。

“总而言之，罕见病药物研发是一项特殊的系统工程，不能一蹴而就。国家多项政策鼓励罕见病研发，希望业界结合罕见病疾病特征，运用科学工具，创新研究设计，提高研发效率。众人拾柴火焰高。”有业内专家说。

产业化之路在何方

近年来的利好政策，促使不少公司加入罕见病药物研发赛道。百济神州、君实生物、基石药业、亚盛医药等创新药公司的在研产品，纷纷在美国获得FDA的“孤儿药”认定。截至去年，在美国获得罕见病药物资格的中国新药有24个。

此外，有一些公司则选择了专注于研发罕见病药物。北海康成自3个罕见病产品上市后，就成为一面中国专注开发罕见病药物和罕见病肿瘤特药公司的旗帜。该公司从海外引进产品到自主研发，再发展到3.0阶段新技术平台，北海康成的成功无疑给予众多本土创新药企业信心。如曙方医药、维昇药业、博雅辑因、德益阳光、琅钰集团、标新医药等，他们之所以将全部管线定位在罕见病领域，是基于创始团队背景，加之在创新药研发竞争日趋激烈的今天，细分化、差异化、专业化未免不是一条很好的路子。

在中国的现阶段，罕见病新药的研发落地仍以跨国公司为主。据研发客统计，2021年上半年获批的新药，跨国公司获批19个产品中有11个属于罕见病药品，占获批新药适应症的58%。

相关跨国公司研发人士认为，跨国受其原属地文化包括人文关怀和宗教等传统影响，生命科学应用于罕见病药物研发相对较早，有较多投入，且拥有全球临床试验运行经验。“罕见病药物研发依赖于现代生命科学的深入研究和应用，中国的企业要重视罕见病的遗传学研究、分子机理研究，要找到合适的分子来针对性开发药物。”该名研发人员说。

“罕见病产业的发展最终的落脚点是药物研发，将好药带给患者。但，路在何方？”李杨阳在她主持的环节上，抛出了这一面向中国罕见病产业的问题。

李杨阳主持孤儿药产业分论坛

王英是成都简则医药技术公司创始人和总经理，她在会上提出了一个现实问题——在跨国公司和本土大型生物技术公司面前，本土初创公司进入罕见病药物细分赛道何在，优势何在？她自认为，仍有路可循，第一，要有意识寻找较大人群的疾病谱；第二，寻找用药周期较长的慢性罕见病；第三，患者对社会造成较重的负担。

王英的公司专注神经系统的罕见病药物，已有1个产品将要进入临床研究阶段，还有数个产品在临床早期。

“因为罕见病的特殊性形成了精准定位意见领袖（KOL）和患者的区分力，这种‘天赋’模式增加了初创小企业切入罕见病赛道的合理性和可行性，同时与大型成熟慢性病领域运营模式形成有力的互补，做大医药产业，落实‘健康中国，一个都不能少’的愿景。”王英说。

曙方医药的联合创始人、董事长、CEO严知愚认为，中国的原始创新如果要崛起，需要小型生物技术公司。该公司从创立之初就定位罕见病药物研发，与患者、患者组织以及罕见病专科医生十分贴近。

连续四届参加罕见病高峰论坛的武田中国开发中心负责人王璘博士看到罕见病药物研发领域的百花齐放，非常高兴。她认为，小型生物技术公司不一定从头到尾覆盖所有研发环节，可尝试与大企业合作。而跨国公司的人才也会流动到生物技术公司。“只要大家都在这一领域为之奋斗，就是好事。”王璘博士说。

在罕见病高峰论坛的展台上，还有德国默克、瑞士诺华、德国梯瓦（Teva）以及意大利RECORDATI 等欧美罕见病药物公司国内分公司的身影，他们的产品多以优先审评等加速通道甚至豁免临床进入中国。

值不值得投资？

据波士顿咨询公司董事兼全球合伙人胡奇聪博士介绍，2010年前，罕见病领域的投资并购并不活跃。2011年，赛诺菲和健赞的并购超过200亿美元，阿斯利康对亚力兄（Alexion）并购接近400亿美元。从2017年到现在，罕见病药物的投资回报率接近400%，在短短四年中，远超于纳斯达克生物医药回报率，且回报率随着投资并购的活跃而日渐增高。

但是，IQVIA大中华区商务解决方案总经理邵文斌却认为，新兴企业如没有资本推动，一开始会举步维艰，他们不像做罕见病药物的百年药厂实力强，仍有不少现实困难，要假以时日平衡资本及产业开发间的矛盾。邵文斌直指，罕见病药物研发的风险依然较高。

跟邵文斌持有同样观点的华泰证券大健康部负责人廖逸星认为，罕见病药物产业在欧美已经是比较成熟的行业。反观国内，行业处于相对早期发展阶段。就融资而言，此类公司估值较难估计。针对国内罕见病药物企业，一般会用风险调整现金流折现法去估算估值。从未来一段时间所产生的现金流折算，再乘上企业的风险系数，而这个风险系数，往往和产品的成功率和商业化情况相关。

不过，罕见病药物的临床开发成功率有相对优势。主要原因在于国内企业现阶段产品全新机制较少，大多数在关键临床试验阶段的疗效与安全已较为明确，获批成功率相对较高。

圆桌论坛，左起依次是邵文斌、廖逸星、胡奇聪、蔡大庆、巫荟、向宇、严知愚

廖逸星说，而最核心的问题是对销售峰值的预测上。投资人看重企业的学术营销能力，这将影响产品未来的市场渗透率；二是临床研究水平，同类产品的上市路径、适应症和市场会影响产品销售峰值。

至今专注于罕见病的药物公司在国内还没有一家完成IPO，如何跟二级市场做好企业定位，让他们走向资本市场？廖逸星认为，罕见病领域更重要的是以患者为中心，让公众了解罕见病，深信这些致力于开发罕见病药物的公司将解决患者疾苦。

夏尔巴投资联合创始管理合伙人蔡大庆在大会期间，常驻足在各参会展台边，当他看到很多参展商，从诊断、药物研发、医疗器械企业，早期都得益于其公司基金的投资，他十分感慨。他在论坛上说，投资罕见病行业更多是一种责任，这是一个不可忽视的群体。他早年的投资完全出于本心，而他高兴地看到，罕见病药物已成为重要的新药研发领域的player。“7000多种疾病仍待开发，只要有需求，就一定值得投资，做时间的伙伴，有耐心和责任心，一定会有很好的回报。”蔡大庆说。

泉创资本董事总经理巫荟博士很早就关注罕见病领域的投资机会，眼光独到地投资了琅钰集团。她认为，中国加入ICH以后，罕见病药物研发已全球一体化，加之CDE出台一系列开放接受境外临床研究数据的政策，中国要尽快加入全球多中心临床开发。

向“生态模式”升级

与会者认为，未来罕见病行业的商业模式将从“特药模式”向“生态模式”升级，生态模式具备几个要素：一是以罕见病患者的需求为出发点；二是多方共同推动；三是全生命周期管理。

他们希望，未来国家出台更多更完善的配套政策，资本更加关注，人才往罕见病领域迁移。中国罕见病产业将涌现出一批具有国际视野、针对国际市场的新药企业，研发出一批具有临床价值的原创药和技术平台，服务广大罕见病患者。

黄如方过去十年一直致力于推动罕见病的各项议题和产业发展（蔻德与中国罕见病大事记见下方），他在开幕式上感慨地说：“回首过去10年，中国罕见病事业发展突飞猛进。然而，制药公司研发的新药远远没有满足相患者需求，罕见病药物研发还有很大发展空间。”

“罕见病药物开发无国界，我希望用自己生命下一个十年，助力药物基础研究与科研。”黄如方说。

【本文来源】研发客

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